Fiatalon kezdett futballozni, a benne rejlő lehetőséget pedig korán felismerte az FC Barcelona. 2000-ben hagyta el szülővárosa csapatát, a Newell’s Old Boyst, és Európába költözött családjával, miután a Barcelona felajánlotta, hogy finanszírozza növekedésihormon-hiányának kezelését. 2004–05-ös bemutatkozó szezonjában ő lett a spanyol bajnokság történetének legfiatalabb játékosa és gólszerzője. Ebben a szezonban spanyol bajnok, egy évvel később bajnok és Bajnokok ligája-győztes lett. A 2006–07-es szezon jelentette számára a nagy áttörést: állandó kezdő lett Barcelonában, mesterhármast szerzett a Real Madrid ellen, és 14 góllal végzett a bajnokságban. Eddigi legsikeresebb szezonja a 2008–09-es volt, amelyben 38 góljával fontos szerepet játszott a Barcelona triplázásában. A 2009–10-es évadban szerzett 47 góljával ő is beállította az addig Ronaldo által tartott FC Barcelona klubrekordot.
Hat góllal gólkirályi címet nyert a 2005-ös ifjúsági labdarúgó-világbajnokságon, ahol két döntőbeli góljával segítette Argentínát világbajnoki címhez. Röviddel ezután állandó tagja lett a felnőtt válogatottnak. 2006-ban minden idők legfiatalabb argentin világbajnoki résztvevője lett, majd 2007-ben ezüstérmet szerzett a Copa Americán. 2008-ban Pekingben olimpiai aranyérmet nyert, 2021-ben megnyerte Copa Américát. Utóbbi az első trófea, melyet az argentin válogatottal nyert. Messi az első játékos, aki a BL 1992 óta íródó történetében egy mérkőzésen öt gólt szerzett. Ezt a 2012. március 7-i Barcelona–Bayer Leverkusen mérkőzésen érte el.
